在全球超过6000万名神经退行性疾病患者中，帕金森病（PD）和多系统萎缩（MSA）堪称一对“病友”，但两者实际上是“长得很像”但本质不同的神经疾病。以为“同病相怜”的患者，早期都会出现行动迟缓、震颤、走路不稳等症状，仅凭临床检查很难准确区分，而被误诊就意味着可能错过最佳干预时机，甚至抱憾终身——这个困扰医学界数十年的难题，如今迎来破解之道。
北京时间2026年5月26日晚，全球顶级学术期刊《细胞》（Cell）在线发表上海交通大学李丹团队、中国科学院上海有机化学研究所生物与化学交叉研究中心刘聪团队及复旦大学附属华山医院王坚团队的联合研究成果。
这项研究发现并验证了一种全新的突触核蛋白病生物标志物——促微管聚合蛋白（TPPP/p25），并基于此开发出一种新的脑脊液检测技术。这一发现相当于找到了藏匿在脑脊液中的“分型密码”，能够精准甄别帕金森病与多系统萎缩，让“同相异病”的两种疾病，终于可被“对号入座”。
论文题目和作者信息
困局：突触核蛋白病的“同相异病”之谜
神经退行性疾病，被称作“记忆与行动的慢性杀手”。其中，帕金森病（PD）和多系统萎缩（MSA）都属于“突触核蛋白病”——它们由同一种叫作“α-突触核蛋白”的错误折叠蛋白驱动。但问题在于，这种蛋白在两种疾病中“进攻”的位置不同：在帕金森病中，它主要攻击神经元；而在多系统萎缩中则攻击另一种神经细胞——少突胶质细胞。
然而，由于两者早期症状高度重叠，如行动迟缓、震颤、平衡障碍等症状。现有的常规检测手段，只能判断患者体内是否存在这种异常蛋白，却无法区分问题到底出在了哪种细胞上。这就好比在河水中检测到了污染物，却无法判断污染源是来自哪条支流——这成为目前临床精准分型面临的挑战。
临床研究显示，相当一部分早期被诊断为PD的患者，最终可能被证实为MSA。由此，患者可能在错误的方向上接受治疗，承受日益沉重的负担。
李丹团队在实验中
破局：换个“鱼饵”钓到被忽略的“大鱼”
“做这个研究至今，我带的第一个博士生的孩子都可以打酱油了。”作为博导，李丹笑言这个故事要从2019年讲起。研究团队没有走“盯着α-突触核蛋白不放”的老路，而是提出了一个大胆的假设：多系统萎缩主要攻击少突胶质细胞，那这种细胞里，会不会藏着某种特殊的“身份密码”？
他们把大脑想象成一座沟壑复杂的高山，脑脊液就如同从山体深处流出的溪水。长期以来，研究者们一直在用同一种“鱼饵”——α-突触核蛋白来钓鱼，虽然能钓到鱼、证明有病变，却始终分不清上钩的鱼来自哪条支流——究竟是帕金森病还是多系统萎缩。
李丹团队决定另辟蹊径换个“鱼饵”。他们在大脑这座大山中苦苦搜寻、反复验证，最终在少突胶质细胞中锁定了一个此前长期未被重视的蛋白——TPPP/p25。“这个蛋白非常特殊，主要存在于少突胶质细胞中。”李丹教授解释，“而多系统萎缩的核心病理，恰恰发生在这类细胞里。因此，它可能是多系统萎缩的一个潜在病理标志物。”
李丹教授（左）指导学生
求证：“鱼饵”只是第一步，必须证明它真有用
团队面临的第一个困难是：在正常生理状态下，TPPP/p25非常“低调”，常常处于一种自抑制的保护构象；要让它显示出病理状态下的样子，需要反复摸索条件、模拟病理环境，诱导其发生异常聚集。第二个困难是，哪怕它聚集了，量也极其微小，常规手段检测不到。
为此，研究团队用了整整七年，一步步攻克难关。比如，他们利用冷冻电镜技术，首次解析了TPPP/p25淀粉样纤维的原子级结构，搞清楚它的“软肋”在哪里。
基于结构信息，团队设计了一段名为miniCORE的蛋白片段。这个“超级鱼饵”像一个超高灵敏度的探测器和放大器，能够精准识别极微量的TPPP/p25病理种子，并把信号放大至可检测水平。由此，团队建立了TPPP/p25-SAA检测方法。
包括多系统萎缩、帕金森病、健康对照及其他疾病在内，在超过200例临床样本的测试中，新方法的检测结果令人振奋：多系统萎缩患者的脑脊液样本触发强烈的扩增反应，而帕金森病、阿尔茨海默病、路易体痴呆等其他疾病的样本则没有明显响应。这意味着，这个“超级鱼饵”确实能够“钓得准，辨得明”。
TPPP/p25自抑制聚集的分子机制及TPPP/p25-SAA的建立与临床应用
应用：精准分型+早期诊断，为患者赢得时间
这项成果的更大价值，在于它直指临床痛点。可以说，突触核蛋白病的诊断，正在从传统的临床分型迈向更加精准的分子分型时代，有望为多系统萎缩的精准治疗奠定精准诊断的基础。
患者可通过腰椎穿刺获取脑脊液，就有望在疾病早期得到一个明确的诊断，不再因“像帕金森还是像多系统萎缩”而徘徊不定，从而抓住更早的治疗窗口。目前，TPPP/p25-SAA检测方法主要基于脑脊液样本，研究团队也在探索将其拓展至血液等其他体液的可能性，以降低检测的有创性。
相关研究的概念封面图
“高山如脑，象征神经退行性疾病复杂而隐匿的脑内病理；脑脊液，承载着来自病变深处的微弱分子信号；研究者如同执着的垂钓者，在这条溪流边年复一年地守候、摸索、等待。”李丹向记者展示一幅国画风格的“高山流水垂钓”概念图，提示突触核蛋白病的精准诊断正在从症状层面的经验判断，走向病理本质层面的分子识别。
据悉，这项研究由上海交通大学李丹教授，中国科学院上海有机化学研究所生物与化学交叉研究中心刘聪研究员，以及复旦大学附属华山医院王坚教授担任共同通讯作者。研究工作得到国家自然科学基金委、科技部、上海市科委、上海尚思自然科学研究院及中国科学院支持。
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